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LRRK2突变是家族性帕金森症中最常见的基因突变,日前,哥伦比亚大学医学中心CUMC的研究人员与Yeshiva大学合作,揭示了LRRK2突变破坏脑细胞的机制。这一突变影响了细胞内的一个重要系统,导致α-突触核蛋白(alpha-synuclein)蛋白在多巴胺神经元中累积并达到毒性水平。研究指出,若能增强该系统功能或者防止其遭到破坏,就有望预防和治疗帕金森症。文章于三月三日发表在Nature Neuroscience杂志的网站上。


帕金森症的特征是,在多巴胺神经元中形成主要由α-突触核蛋白组成的路易小体(Lewy body)。科学家们在1997年发现,α-突触核蛋白中的一个突变会导致路易小体形成。“但这种α-突触核蛋白突变只发生在小部分帕金森患者中,”共同领导这项研究的CUMC教授David L. Sulzer说。“这意味着,在帕金森患者中还有其他因素干扰了α-突触核蛋白。”

Dr. Sulzer及其同事认为LRRK2基因(leucine-rich repeat kinase-2)就是上述因素之一,因为LRRK2突变是很常见的帕金森症相关突变。于是他们分别研究了小鼠模型的神经元、携带LRRK2突变的帕金森患者脑部神经元、和通过iPS技术转化自患者皮肤细胞的神经元,希望了解LRRK2突变与α-突触核蛋白累积的关联。

“我们发现,LRRK2蛋白的异常形式,破坏了细胞内一个关键性的蛋白降解程序,即分子伴侣介导的自噬,”Dr. Sulzer说。“这种破坏所影响的蛋白就包括α-突触核蛋白,该蛋白的累积对神经元产生毒性。”通过进一步研究,科学家们发现LRRK2突变影响的是LAMP-2A,LAMP-2A是溶酶体膜上的受体,对溶酶体的功能有关键作用。

分子伴侣介导的自噬CMA负责将蛋白运送到溶酶体,蛋白在那里被消化成氨基酸然后被回收再利用。Dr. Sulzer和Yeshiva 大学的Ana Maria Cuervo教授于2004年曾发现,α-突触核蛋白是通过CMA通路降解的。

“在许多帕金森患者中,很可能就是因为这一机制出错而引发了疾病。现在,我们可以开发药物来加强致病蛋白的消化或者将其去除,” Dr. Sulzer说。

2013-03-07    文章来源:生物通

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