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加州大学伯克利分校的研究人员发现,一种小分子药物可同时使小鼠大脑和肌肉中老的干细胞重新活跃起来,这一发现可能给人类带来一种药物干预措施,可使整个身体的衰老组织再次年轻。

本研究共同作者、加州大学伯克利分校干细胞中心主任、化学与生物分子工程教授David Schaffer指出:“我们确信,你可以使用一个单一的小分子,恢复衰老脑组织和衰老肌肉的基本功能。这是个好消息,因为如果每个组织都有一种不同的衰老分子机制,我们可能没有一种单一的干预,来恢复多种组织的功能。”

这种药物可干扰一种生长因子——转化生长因子β1(TGF-β1)的活性,Schaffer在加州大学伯克利分校的同事Irina Conboy在过去10年间发现,这个生长因子可抑制各种类型干细胞更新组织的能力。

生物工程学副教授Conboy说:“根据我们早期发表的论文表明,TGF-β1通路似乎是多个组织衰老的一个主要元凶。当这个蛋白上调时,不同器官(如脑,胰腺,心脏和肌肉)中的多个干细胞开始衰老。这真的是首次有研究表明,我们找到了一种药物,能够使关键的TGF-β1通路——随着衰老而升高,表现得更年轻,从而使多个器官系统更加年轻。”

加州大学伯克利分校研究小组将这一研究结果发表在最近的美国权威肿瘤研究杂志《Oncotarget》。Conboy和Schaffer是加州定量和生物科学研究所(QB3)一个衰老研究组织的成员。


抑制的干细胞可导致衰老

在某种程度上,衰老是由于成体干细胞不能生成受损细胞的替代品,从而无法修复人体组织。研究人员表明,这种干细胞活性的下降,很大程度上是由于干细胞周围环境中的抑制性化学物质,由于慢性、低水平的炎症——也是衰老的一个标志,其中一些被免疫系统舍弃。

在2005年,Conboy和她的同事把来源于年轻小鼠的血液注入老年小鼠——这个过程称为异种共生,重新恢复肌肉、肝脏和脑/海马体中的干细胞,并表明,年轻小鼠血液中的化学物质事实上可以恢复衰老干细胞的化学环境。去年,医生开始一项小型试验,以判断来自年轻人的血浆是否可以帮助逆转早期老年痴呆症患者的脑损伤。

然而,如果没有危险的话,这样的疗法是不切实际的,所以Conboy、Schaffer和其他人试图找到可持续、安全使用、保持许多器官干细胞年轻环境的特定化学物质。多组织复壮的一个关键化学靶标是TGF-β1,在人体所有组织中它往往会随着年龄增长而增加,Conboy发现它在高浓度时能抑制干细胞的活性。

五年前,Schaffer——研究大脑中的神经干细胞, 与Conboy联手研究海马体中的TGF-β1活性,海马体是大脑中对于记忆和学习很重要的一个区域。衰老的标志之一是学习、认知和记忆能力下降。在这项新的研究中,他们发现,老年小鼠海马体中的TGF-β1水平增加,类似于血液和其他年老组织中的水平。

利用Schaffer所开发的用于基因治疗的病毒载体,该研究小组将遗传阻滞剂插入到老年小鼠的大脑,以降低TGF-β1活性,他们发现,海马体干细胞开始表现的更年轻,从而产生新的神经细胞。

药物使衰老组织更聪明

然后,研究人员向血液中注入一种化学物质,据了解它能够阻断TGF-β1受体,从而降低TGF-β1的影响。Conboy说,这种小分子是一种Alk5激酶抑制剂——作为一种抗癌药物已经过试验阶段,成功地重建了同一年老动物大脑和肌肉组织中的干细胞功能,可能会使它更加强大和聪明。

她说:“关键的TGF-β1调控通路开始重置为其年轻信号的水平,这也降低了组织的炎症反应,从而促进更有利于干细胞信号的环境。你可以同时改善组织修复,并维护完全不同的器官、肌肉和大脑的修复。”

研究人员指出,这只是迈向治疗的第一步,因为其他生化线索也能调节成体干细胞的活性。Schaffer和Conboy的研究小组正在合作研究一种多管齐下的方法,用这种方法,调节两个关键的生化调控因子,可能使多个年龄和病理组织的干细胞响应得以安全恢复。

Conboy说:“未来的挑战是使用少量的化学物质,仔细调节干细胞环境中的多种信号通路,这样我们最终就能重新调整环境,使其变得像年轻的一样。剂量是恢复干细胞环境的关键。”

2015-05-15    文章来源:生物通    作者:王英

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