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在研究大脑发育的分子生物学时,一个由Ludwig Stockholm所长Thomas Perlmann领导的团队发现,发育机制的损坏是如何改变帕金森疾病中最受影响的神经细胞的。他们也解释了,多大的损坏可以在这些神经内源的,管家的过程中,引起致死性的功能障碍。他们的研究结果发表在了最近一期的Nature Neuroscience杂志上。这项工作用了近4年的时间来完成,包括了一项精致地靶向操控老鼠基因,来建立一个独特的疾病模型。

"我们的模型,从很多重要的方面,模拟了帕金森在人类的表现,解释了在这种破坏性的疾病中,神经衰退的关键机制。" Perlmann说。


(多巴胺神经元模型)

帕金森(PD)是一种不可治愈的神经性疾病,患者的典型症状是开始于单纯的震颤,之后进展到逐渐对运动功能控制的丧失和认知功能障碍,最后,发展到痴呆和死亡。这些症状是由逐渐耗尽的多巴胺(DA)神经元引起的,这些神经元对神经递质多巴胺反应,主要集中在中脑。它们主要控制自主运动和调节情绪。

但是,在帕金森病中,引起这些神经元的全军覆没的原因,现在仍然是个谜。患者的多巴胺神经元常常含有奇怪的蛋白团块,名为Lewy小体。但是,目前并不清楚,是否是这些团块引起了神经元的死亡,或者是这些神经元自身试图处理一个严重的功能障碍,通过分解和重新利用错误折叠的和有功能故障的蛋白质。

Perlmann和他的同事们研究了Lmx1a 和Lmx1b,一对紧密相关的转录因子--控制基因表达的蛋白质--涉及到多巴胺神经元的发育。这两个对发育至关重要的转录因子甚至在神经元成熟后仍然存在。为了研究清楚它们在成熟神经元中的作用,研究人员们精心设计了一种老鼠模型,可以仅在多巴胺神经元敲除Lmx1a/b基因,而且在他们选定的时间。

"当我们观察Lmx1a/b基因缺失的多巴胺神经元时,在成年老鼠中的很多神经元显现出了与帕金森不同时期的,相同的异常。" Perlmann说。"从这些神经元伸展出到其它神经元的神经纤维都退化了,就像是神经末梢,这些是在神经死亡前很早就会发生的现象。"进一步,这些基因敲除老鼠在行为学测试中,还表现出了很差的记忆力和行动控制力,两者都是帕金森的症状。

研究人员们发现,帕金森患者的中脑多巴胺神经元与非帕金森者相比,表达低水平的Lmx1b蛋白水平。所以研究人员们深入研究Lmx1a 和 b是如何影响神经元的。他们发现,尤其是Lmx1b,控制了许多基因的表达,这些基因对溶酶体自噬过程十分重要。通过溶酶体自噬,细胞可以分解非正常折叠的蛋白分子,使这些分子不会对细胞有毒性作用。而这个过程,在帕金森是被损坏了的。

对年轻的老鼠给予一种促进自噬的化合物,可以逆转由Lmx1b缺失引起的神经衰退。总而言之,这项研究提示,Lmx1b的表达缺失很可能与帕金森的发病相关,它通过损害自噬从而引起了多巴胺神经元的功能下降,这逐渐削弱和杀死了多巴胺神经元。

Perlmann和他的同事们现在正利用这种独特的老鼠模型,来研究Lmx1b对自噬调节作用的详细情况。他们也在进一步研究在帕金森阻止Lmx1b缺失的方法,看这些方法是否对治疗这种疾病由好处。自噬过程也与癌症相关。

 2015-04-30   文章来源:生物谷

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